阿爾茨海默病是一種困擾全球的難治性腦部退行性疾病。它起病隱匿、進展緩慢，會逐步摧毀患者的記憶與認知能力。絕大多數病患為散發病例，致病機制錯綜復雜、病因難以明確，直接導致該病的藥物研發進展緩慢。

　　此前，各國科學家已發現多個疾病遺傳風險基因區段，但單個基因區段內多個基因如何相互作用、協同致病，始終是一個科學謎題。

　　阿爾茨海默病多基因“團伙作案”謎題被我國科研人員破解。中國科學院昆明動物研究所研究員姚永剛團隊持續聚焦核心風險基因區段，成功破解阿爾茨海默病多基因協同致病的關鍵分子機制，探明了全新的疾病干預靶點與治療思路。相關成果近日發表于國際期刊《分子精神病學》。

　　3個關鍵致病基因鎖定

　　在前期研究中，姚永剛團隊依托全基因組關聯分析、腦組織表觀遺傳等多維度組學大數據，對人類11號染色體短臂1區1帶2亞帶這一經典患病風險區段完成精細化注釋，率先篩選出受基因調控元件影響，與阿爾茨海默病發病密切相關的6個候選功能基因。相關階段性成果已于2023年發表在《生物精神病學》上，但6個基因之間的協同致病邏輯始終未闡明。

　　“此前我們只知道這個染色體片段攜帶患病高危變異，但不清楚區段內多個基因是各自獨立致病，還是抱團協同損傷大腦？”姚永剛說，明確多基因協同規律，能精準解釋攜帶該遺傳易感位點人群的患病邏輯，有針對性地開展遺傳篩查與早期干預。

　　此次研究中，團隊成員從6個候選基因中篩選出線粒體跨膜蛋白編碼基因、線粒體復合物亞基編碼基因、蛋白酶體調控亞基編碼基因這3個核心基因開展靶向驗證。經比對確診患者腦組織與基因編輯癡呆模型小鼠腦組織樣本，研究人員發現，相較于健康個體，患病個體大腦內上述3個基因同步出現表達量下降現象。

　　“我們先后開展單基因抑制、三基因同步抑制細胞實驗，發現單個基因下調主要影響該基因相對應細胞器的功能，而3個基因一同降低表達時，細胞線粒體功能損傷、凋亡相關通路異常激活的特征會更加凸顯，證實三者存在明確的協同致病效應。”論文第一作者、中國科學院昆明動物研究所博士后余勁松介紹。

　　多組細胞試驗進一步證實，3個基因同步下調會造成細胞線粒體活性氧過量堆積，持續損傷神經元線粒體結構與功能，繼而激活7號半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶主導的程序性細胞凋亡通路。這一系列變化加速了大腦內β淀粉樣斑塊沉積和腦神經細胞批量凋亡，最終誘發記憶力與認知功能退化，完整串聯起從基因變異到阿爾茨海默病發病的完整病理鏈條。

　　藥物干預新靶點探明

　　明確致病通路后，團隊把研究重心轉向臨床轉化方向，探究阻斷7號半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶凋亡通路能否緩解病癥。科研人員選用可穿透血腦屏障的廣譜半胱氨酸蛋白酶抑制劑，對攜帶癡呆致病基因的實驗小鼠開展給藥干預試驗。

　　動物模型試驗數據顯示：持續給藥后，患病小鼠大腦內部β淀粉樣斑塊堆積量顯著減少，腦神經細胞非正常凋亡得到有效遏制；在水迷宮等經典記憶行為測試中，用藥小鼠的空間學習、短期記憶能力較未用藥對照組大幅提升，直觀驗證了該凋亡抑制路徑具備阿爾茨海默病治療潛力。

　　“過去阿爾茨海默病藥物研發大多聚焦單一致病基因或單一病理蛋白，忽略了遺傳層面多基因協同致病的客觀規律。”姚永剛說，這項研究首次在功能層面證實，單一染色體區段內多個基因通過線粒體損傷激活細胞凋亡通路致病，建立起了多基因協同致病的全新研究范式。

　　這項成果打破以往阿爾茨海默病單基因致病的固有研究思路，一方面為攜帶11號染色體高危位點的易感人群提供了遺傳檢測依據，有助于高危個體早篩查、早預防；另一方面，靶向7號半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的干預方案跳出了傳統藥物研發框架，為阿爾茨海默病聯合用藥、多靶點新藥研發夯實了理論根基。

　　“下一步，團隊將依托現有動物試驗數據，一方面優化抑制劑分子結構，篩選安全性更高、靶向性更強的候選化合物；另一方面將聚焦上游多基因的共有調控元件，探索協同調控多風險基因的新策略。”余勁松補充說，團隊期望逐步從實驗室動物研究轉向臨床前藥物評價，爭取早日轉化出可用的臨床干預手段。